Malo inde-Estudio de la energía de unión y selectividad de inhibidores de CDK2/CDK4: energía de interacción QM/MM como descriptor de actividad biológica

Abstract

Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) son enzimas que están involucradas en la regulación del ciclo celular en todos los organismos eucariontes (Malumbres y col., 2005). Específicamente, la enzima CDK2 es sobre-expresada en células cancerígenas, contribuyendo al crecimiento celular desregulado, por lo que se transforma en un blanco terapéutico para el tratamiento del cáncer. Al estudiar la capacidad inhibitoria de un conjunto de moléculas, insertas en el bolsillo de unión a ATP, esta no solo depende de la potencia de inhibición de los posibles fármacos, sino también de su selectividad por CDK2 sobre otros miembros altamente homólogos de la familia de CDKs. Por lo tanto, como punto de comparación se incluyó en este estudio la enzima CDK4, que posee alrededor de un 70% de identidad en el sitio de unión con CDK2, lo cual puede originar un efecto biológico no deseado. El objetivo fundamental de esta investigación es realizar un estudio, mediante métodos computacionales, de la potencia de unión y selectividad de un conjunto de inhibidores de CDK2 y CDK4, evaluando además la correlación entre la energía de interacción y los datos experimentales de actividad biológica. Además, se pretende identificar los residuos del sitio activo que son determinantes en dicha selectividad. Para ello, se emplearon métodos de acoplamiento molecular, métodos híbridos de cálculo QM/MM y componentes de solvatación MM-GBSA.Las estructuras obtenidas del acoplamiento molecular presentaron una orientación óptima de los ligandos en el sitio activo de la proteína (de acuerdo con reportes previos (Hamdouchi y col., 2005)). Los datos de correlación estadística, entre los valores de afinidad obtenidos computacionalmente y los datos biológicos reportados, validan el modelo computacional utilizado para predecir la energía de unión CDK2-ligando, sin embargo, no hubo correlación para los complejos CDK4-ligando. Esto se debe a que los modelos estructurales de CDK4 utilizados no representan el sitio de unión de la enzima en su estado activo, por lo cual no contribuyen en la unión del ligando al receptor. Finalmente, se logró determinar la contribución energética de los residuos clave dentro del sitio de unión de las CDKs, que probablemente son responsables de las diferencias en la selectividad de los inhibidores entre diferentes CDKs, concluyendo que el modelo computacional utilizado es adecuado para obtener la contribución de un residuo en la selectividad de un inhibidor por su receptor.